Khoảng năm 1840, Nguyễn Đình Chiểu trở về nam và sau đó thi đỗ tú tài. Năm 1846, ông ra Huế chờ khoa thi Hội. Nhưng sắp đến kỳ thi thì được tin mẹ mất, ông phải bỏ thi về chịu tang. Trên đường về bị ốm nặng, mù cả hai mắt. Mẹ mất, mắt bị mù, vợ chưa cưới bội ước, bao nhiêu đau khổ dồn dập nhưng Nguyễn Đình Chiểu vẫn không nản. Ông mở trường dạy học. Học trò theo học rất đông và từ đó người ta thường gọi ông là ông Đồ Chiểu. Trong khoảng thời gian này ông viết truyện Lục Vân Tiên